Lazarus fue asesinado bajo Tristán, y Aidan desafió a Diablo, que había poseído el cuerpo de Albrecht y lo había deformado de forma monstruosa. Aidan destruyó la manifestación de Diablo... pero no pudo destruir la piedra de alma carmesí. Temiendo que quedara libre para corromper más inocentes, Aidan decidió contener el demonio... incrustándose la piedra de alma en su propia frente.

Exhausto, regresó a Tristán, pero los festejos del pueblo no pudieron calmar la oscura esencia que nublaba su mente. El príncipe partió pronto en dirección al este, en busca de respuestas... y salvación.

Nihlathak, el único anciano superviviente de la ciudad, dudaba de la potencia de su hechizo, por lo que llegó a un acuerdo con el Señor de la Destrucción.

Dentro, los héroes se enfrentaron al Señor de la Destrucción y lo derrotaron en una feroz batalla. Aunque cayó bajo sus armas e invocaciones, Baal ya había corrompido la Piedra del Mundo, acto que amenazaba con extender el conflicto por todo Santuario.

El arcángel Tyrael llevó a cabo una acción decisiva para salvar a la humanidad. Arrojó su espada angélica, El'druin, a la Piedra del Mundo, destruyendo así el objeto que había creado Santuario. Las tierras colindantes, incluidos los cercanos asentamientos bárbaros, fueron arrasadas en una explosión catastrófica, y el mundo mortal quedó expuesto a la mirada de los Cielos y los Infiernos.

Con la Piedra del Mundo destruida, el rol de Santuario dentro del Conflicto Eterno cambió para siempre. La gente se fue olvidando de los horrores de una era anterior, y la ciudad de Nueva Tristán floreció no muy lejos de donde Diablo moró un día bajo tierra.

Pero Deckard Caín no olvidaba. Se llevó a su sobrina adoptada Leah a Nueva Tristán y siguió estudiando el mal que se había infiltrado años antes por la catedral. Estaba convencido de que solo era cuestión de tiempo que la fatalidad volviera a acechar Santuario pero, tras 20 años de relativa seguridad, era fácil ignorar sus advertencias... hasta que una estrella cayó de los cielos.

El astro golpeó la antigua catedral de Tristán; Caín cayó a plomo en un cráter y Leah corrió en busca de ayuda.

Las historias de una estrella caída atrajeron a héroes de todo Santuario:

un bárbaro errante, superviviente de la destrucción de Arreat;
una cazadora de demonios movida por la venganza;
un monje de los monasterios de Ivgorod;
un médico brujo del pueblo umbaru;
una maga de la nación isla de Xiansai.

Cada uno de ellos demostró tener habilidades sin parangón, reminiscencia de los nephalem nacidos de ángeles y demonios hacía largo tiempo.

Los héroes respondieron a la llamada de auxilio de Leah y encontraron a Caín, que había sobrevivido al impacto y luchaba por su vida contra abominaciones esqueléticas reanimadas por la energía del astro caído. Investigando el cráter descubrieron que la estrella era en realidad un hombre que recordaba muy poco de su llegada a Santuario.

Había pocas pistas sobre la identidad del extraño: un ominoso presagio que apenas podía recordar (aunque estaba seguro de su importancia) y su espada, que se había hecho añicos al caer en Santuario.

Tras dos décadas esperando que nuevos horrores acaecieran, Caín entendió que la situación de aquel hombre era clave para interpretar la oscuridad incipiente en Santuario, y encargó a los nephalem que recuperaran los trozos de la espada.

El conflicto con las fuerzas del mal había forzado a Adria a ocultarse años atrás y a su pesar había tenido que abandonar a Leah. Las dos mujeres estaban agradecidas por haberse reunido, pero Adria reveló rápidamente la gravedad de su presencia en Caldeum. Los lacayos de Belial la habían capturado en su búsqueda de la piedra de alma negra, un artefacto que podría atrapar los espíritus de los demonios mayores y menores, y desterrarlos de Santuario.

El artífice de la piedra de alma negra, un Horadrim traidor conocido como Zoltun Kulle, era el único que conocía su ubicación pero llevaba siglos muerto. Gracias a la magia de Leah, el grupo invocó a la sombra del mago loco e hicieron un trato con él: Kulle compartiría el camino hasta sus archivos mágicos enterrados y la piedra de alma que contenían... a cambio de su resurrección.

Una vez que Kulle fue devuelto a la vida en el corazón de su guarida, invocó la piedra de alma negra; para su sorpresa, el cristal bullía con las almas de cinco de los siete demonios. Durante veinte años, Adria había marcado cuidadosamente las esencias de los cinco señores demoniacos para que quedaran atrapadas en la piedra.

Receloso de la bruja y de sus intenciones, Kulle ofreció un trato a los nephalem: trabajar con él para vencer a los Cielos y los Infiernos, y gobernar juntos Santuario. Los héroes rechazaron la propuesta y se vieron obligados a combatir contra la magia prohibida de Kulle.

La Fortaleza de Bastión, construida originalmente cerca del monte Arreat para "contener la amenaza bárbara", ya había caído bajo el ejército de Azmodan cuando llegaron los héroes. A pesar de que los nephalem impidieron que Azmodan atravesase las murallas de la fortaleza con sus bestias de asedio demoníacas, algunos grupos de demonios entraron furtivamente, mataron a los civiles que allí se ocultaban y agotaron a los sitiados defensores de la humanidad.

Los héroes victoriosos regresaron a un escenario desolador: en lo alto de los parapetos de la fortaleza, Tyrael estaba atado con cadenas arcanas, y la sangre y los cuerpos de los guardias muertos formaban un círculo ritual alrededor de Leah. Cuando Adria hundió la piedra de alma negra en la carne de su hija, descubrió una terrible verdad: servía a Diablo y Leah (su hija con Aidan, el cuerpo de Diablo) permitiría el regreso del Señor del Terror.

La abrumadora presencia de Diablo sometió al instante la mente y el cuerpo de Leah, y la transformó por completo. Triunfante tras la llegada de su amo, Adria huyó, dejando a Tyrael y los nephalem horrorizados por su traición.

Con la piedra de alma negra en su poder, Diablo devoró las almas de Mefisto, Baal y los cuatro demonios menores, y así absorbió el poder y la malicia de todos los señores de los Infiernos Abrasadores.

Abrió un portal a las Puertas Adamantinas de los Altos Cielos, por fin al alcance de sus verdaderos deseos: erradicar el reino de sus enemigos y ser el gobernante supremo de la creación como demonio mayor.

Diablo llegó a las Puertas Adamantinas del Cielo con la apariencia de Leah pero Imperius, el arcángel del Valor y comandante de las fuerzas de los Cielos, vio más allá de la ilusión de su enemigo ancestral y quemó el falso semblante del demonio.

Entonces se reveló la auténtica y terrible forma de Diablo, y los dos lucharon brutalmente hasta que el demonio derrotó a Imperius y destruyó las Puertas Adamantinas. Aunque las fuerzas del Infierno habían asediado los Cielos muchas veces, nunca habían conseguido abrir las puertas... hasta ahora.

Cuando las Puertas cayeron, el resto de miembros del Consejo de Angiris, el liderazgo angélico de los Cielos, se dispersaron rápidamente.

En su pugna por detener el saqueo de los Cielos, Tyrael y los nephalem persiguieron a Diablo a través del portal abierto. Allí encontraron a un herido y derrotado Imperius, que los culpó de la ascensión del demonio mayor y de la ruina de los Altos Cielos.

La profanación de los Cielos por parte de Diablo había sido despiadada. Escuadrones de los demonios más poderosos y avariciosos del Infierno entraron por las Fallas del infierno. Los ángeles se convirtieron en demonios. La desesperación se apoderó de las legiones de los Cielos.

Sin inmutarse, los nephalem se fueron abriendo paso por los Altos Cielos para buscar la guía de Itherael, el arcángel del Destino, y rescatar a Auriel, la arcángel de la Esperanza. Por fin se enfrentaron a Diablo en lo alto del Arco Cristalino, la fuente del poder de los Cielos y sustento de todos los ángeles.

Una vez que Diablo fue vencido y atrapado en la piedra de alma negra, el Consejo de Angiris determinó conservarla en los Altos Cielos, pero Tyrael no estaba tan seguro. Reclutó poderosos humanos por todo Santuario y los nombró nuevos Horadrim, los primeros desde la muerte de Caín. Con su ayuda, Tyrael robó la piedra de alma negra de los Altos Cielos para ocultarla bajo las ruinas de la ciudad de Corvus.

Mientras tanto, una presencia ancestral observaba la labor de Tyrael. Malthael, el antiguo Arcángel de la Sabiduría, estaba atormentado por los misterios de la creación. Había abandonado a sus hermanos y, en su búsqueda de la naturaleza de las almas, se había convertido en el Aspecto de la Muerte.

Cuando los nephalem derrotaron al Demonio Mayor, Malthael decidió exterminar a todos los seres de ascendencia demoníaca (incluida la humanidad) para poner fin al Conflicto Eterno. Atacó a los nuevos Horadrim y se apoderó de la piedra de alma negra. Su ejército de segadores, una hueste terrorífica de ángeles y muertos vivientes, masacró los pueblos cercanos a Westmarch y cosechó decenas de almas. Cada alma humana que conseguían aumentaba el poder de Malthael.

Malthael trasladó la piedra de alma negra a otro reino: la Fortaleza del Pandemónium, el frente del Conflicto Eterno. Allí, Malthael pretendía alterar la piedra de alma para que consumiese toda la esencia demoníaca de Santuario.